世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，胃癌在全球癌症发病率和死亡率中分别位居第五位和第四位[1]。我国是胃癌高发国家之一，且较多的患者就诊是已处于晚期。晚期胃癌严重影响患者的生存预后，对于这部分患者，如何制定合理有效的一线治疗策略，成为延长患者生存，改善预后的关键一步。本期，我们将分享两例晚期胃癌广泛转移病例，均在一线接受替雷利珠单抗联合化疗后成功缓解症状，改善了生活质量。 林榕波 教授 福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师 CSCO胃癌专家委员会委员 CSCO胃癌诊疗指南执笔人 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员 中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员 中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员 福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员 福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员 福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委 福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员 福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员 福建省肿瘤转化医学重点实验室 2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院 赵珅 副主任医师 医学博士 福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员 福建省抗癌协会肿瘤心理专委会委员兼秘书 中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员 福建省医学会科学普及分会青年委员会委员 福建省肿瘤内科学会青年委员会委员 福建省转化医学实验室主要成员 一般资料：患者女性，49岁。 主诉：确诊“胃癌”6天。 现病史：患者2022年3月22日因“胸闷气促腹胀1月余，加重1周”就诊外院。查血常规WBC 3.95x109/L，NE 3.2x109/L，HB 53g/L，血小板 9x109/L；肝肾功能大致正常。骨髓穿刺活检（2022年3月25日）提示：恶性肿瘤细胞骨髓转移。PET-CT（2022年4月2日）提示胃贲门-胃底壁增厚，考虑MT可能性大(倾向印戒细胞癌)，建议胃镜进一步检查；全身多发骨转移；左侧附件区占位，倾向库肯伯瘤可能性大；腹盆腔广泛种植转移；双肺多发转移瘤；胃体小弯侧旁、腹膜后、上纵隔、左侧锁骨上区淋巴结转移。予输注血小板0.8治疗量，输注悬浮红细胞2U，同时予抗感染、营养支持等治疗，未见明显好转。现患者诉疲乏、胸闷气促，腹胀，不能平卧，腰部酸痛，双下肢肿胀，偶有咳嗽、无咳痰、呕血、黑便等不适。今为进一步治疗，就诊我院，门诊拟“胃癌”收治入院。 既往史：无特殊。 家族史：无特殊。 体格检查：ECOG 3分。T：36.3℃，P 110次/分，R 22次/分，BP 113/70 mmHg，血氧饱和度90%，面色、口唇、皮肤粘膜苍白。双下肺叩诊浊音，余肺叩诊清音。双下肺呼吸音低，余肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音。腹部膨隆，移动性浊音(+)。 辅助化验：WBC 7x109/L，HB 60g/L，血小板7x109/L；肝肾功能正常。 凝血功能：凝血酶原时间(PT)15.9s，活化部分凝血酶原（APTT）38.2s，纤维蛋白原（FIB）0.72g/L，D-二聚体27.57mg/L。 肿瘤标志物：CA72-4 360.60U/ml，CA19-9 3625.00U/ml，CEA 69.22ng/ml，AFP 3.75ng/ml。 病理会诊（2022.04.19）：（骼后）转移性低分化腺癌，部分为印戒细胞癌。结合病史及组化符合消化道来源（胃癌转移）。IHC HER2（0），MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），PD-L1（28－8）：CPS=1。 胸部CT（2022年4月11日）：1.双肺改变，间质性肺炎？癌性淋巴管炎？；2.双侧胸腔中等量积液并双肺下叶膨胀不全；3.纵隔及左侧锁骨区肿大淋巴结，转移待排除；4.心包少量积液；5.多发骨转移。见下图。 腹部CT（2022年4月11日）：1.考虑胃癌并腹膜后及腹腔淋巴结肿大、多发骨转移；2.腹膜不均匀增厚并少量腹水，考虑种植转移；3.左肾囊肿。见下图。 全身骨显像（2022年4月14日）：全身多发骨转移。见下图。 诊断：胃低分化腺癌伴全身多发淋巴结转移并腹盆腔广泛种植、双肺、全身多发骨转移 IV期。 第一阶段治疗： 治疗方案：患者入院后予放胸水、吸氧、营养支持、抗感染等对症支持，2022年4月8日输注A型，Rh(D)阳性悬浮红细胞2U，4月9日予去白细胞单采血小板1治疗量同时予POF（氟尿嘧啶 3.9g+奥沙利铂 130mg+ 左亚叶酸钙 300mg+紫杉醇210mg）方案+替雷利珠单抗 200mg治疗。4月11日、4月12日共予输注浓缩血小板8U。治疗后复查患者Hb、PLT进行性升高，凝血进行性改善。2022年4月22日复查肿瘤标志物：CA724 202.30U/ml，CA19-9 1408.00U/ml，CEA 17.44ng/ml，AFP 3.88ng/ml。4月23日继续予原方案治疗。 疗效评估：治疗期间血红蛋白、血小板计数及癌胚抗原动态变化如下图所示。 病例总结 本病例的特点是晚期胃癌，在血小板极度低下、凝血异常，体力状况较差的情况下给予我们自己设计的高效低毒的POF方案[2]联合替雷利珠单抗治疗。第一周期化疗后，患者的肿瘤得以控制，血小板及其他指标迅速恢复正常，体能状况迅速改善，肿瘤标志物也迅速下降。通过本病例我们不但可以看到POF（已被CSCO胃癌诊疗指南引用）联合替雷利珠单抗方案的疗效可靠，安全性好，也看到了血小板低下并不是化疗的绝对禁忌症，我们应该区分好由于肿瘤诱发的DIC导致的血小板下降、还是肿瘤侵犯骨髓导致的血小板下降。如果是肿瘤诱发的DIC导致的血小板下降，这样的患者通常血小板还在10x109/L以上，就会出现自发性凝血异常，穿刺点会不停的渗血。对这样的患者我们通常不进行积极治疗，因为虽然有效的化疗控制肿瘤后可以控制DIC，但是只要肿瘤一进展就会再次出现DIC，预后非常差。这例患者是肿瘤侵犯骨髓导致的血小板下降，血小板虽然降到10x109/L以下，但是患者仍不会有自发性出血，穿刺点也不会渗血。这样的患者在化疗后肿瘤控制后，血小板就可以自行迅速恢复正常。其预后明显好于前者，治疗意义大。 一般资料：患者女性，50岁。 主诉：确诊“胃癌”25天，治疗后13天。 现病史：患者2022年2月28日主因“上腹部胀痛半月余”就诊于外院。全腹CT示：考虑胃窦壁占位，肝胃间隙及腹膜后淋巴结肿大，腹膜弥漫增厚，腹盆腔积液。胃镜检查示：胃体、胃窦粘膜粗大，蠕动扩缩差，胃体下部大弯见一溃疡，被秽苔，活检组织硬，易出血，十二指肠球部受累，降部可见散在颗粒样改变。病理回报：（胃体大弯）低分化癌，局灶为印戒细胞癌。MLH1 (3+)，MSH2 (3+)，MSH6 (3+)，PMS2 (3+)，IHC HER2（0）。肿瘤PD-L1 CPS=3。于2022年3月15日行XELOX（奥沙利铂 195mg d1+卡培他滨1.5g bid po d1-14 q3w）+信迪利单抗 200mg治疗一周期。腹胀继续加剧，双下肢肿胀。今为进一步治疗，就诊我院，门诊拟“胃癌”收治入院。 既往史：自述对青霉素过敏，余无特殊。 家族史：无特殊。 查体：ECOG评分2分。全身浅表淋巴结未触及明显肿大，腹部膨隆，移动性浊音(+)。 肿瘤标志物：CA72-4 52.64U/ml，CA19-9 1.61U/ml，CEA 1.72ng/ml，AFP 4.46ng/ml。 腹部CT检查（2022年3月29日）：1.胃恶性肿瘤复查：胃窦壁增厚，并腹膜后淋巴结肿大、腹膜增厚及大量腹水；2.肝内小囊肿。如下图所示。 诊断：胃体大弯低分化癌，局灶为印戒细胞癌伴盆腔、肝胃间隙及腹膜后淋巴结转移 IV期。 第一阶段治疗：免疫联合化疗 治疗方案：患者自2022年3月30日至4月13日予以POF（氟尿嘧啶 3.0g+奥沙利铂 120mg+左亚叶酸钙 275mg+紫杉醇 180mg）联合替雷利珠单抗 200mg方案治疗。 疗效评估：患者于2022年4月13日复查肿瘤标志物：CA72-4 30.49U/ml，CA19-9 1.77U/ml，癌胚抗原1.55ng/ml，甲胎蛋白4.24ng/ml。治疗前后患者腹部外观变化如下图所示。 本例患者为中年女性，胃低分化腺癌伴腹腔广泛转移，HER2 阴性，微卫星稳定。一线给予 XELOX 联合 PD-1 单抗治疗1周期后腹胀症状明显加剧。后改用 POF+替雷利珠单抗方案治疗，2周期后患者腹胀症状得到明显缓解，肿瘤标志物下降，且治疗期间未见明显不良反应。 本例晚期胃癌合并大量腹水患者治疗的一个亮点是静脉应用POF联合替雷利珠单抗方案就完美控制了腹水，而不是通过腹腔灌注化疗。通过这个病例，我们想告诉大家，有效的全身治疗就可良好的控制腹水，有研究提示静脉注射化疗药物在腹腔同样有非常好的分布[3]。我们的研究提示FOLFOX联合静脉紫杉醇或腹腔紫杉醇治疗，生存疗效类似，而静脉紫杉醇有更高的有效率[2]。同时通过这个病例给予我们另外一个提示：患者在之前两药治疗无效的情况下，我们加入紫杉醇组成三药治疗，出现了很好的疗效。也就是说药物之间有协同作用，1+1可以大于2。我们现在正在开展相关研究验证我们的观点，大家也可以尝试并与我们交流。 专家点评 免疫治疗的蓬勃发展改变了多个瘤肿的治疗格局，胃癌领域，免疫联合化疗已成为晚期患者一线治疗推荐。替雷利珠单抗是我国自主研发的PD-1单抗，其作用机制独特、抗肿瘤活性明确，且具有明显价格优势。II期RATIONALE 205研究[4]显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的总人群ORR达46.7%，DCR达80%，达到缓解的中位时间为9.3周。15.4个月的中位随访期内，中位总生存期未达到。后续开展的III期RATIONALE 305研究也收获了中期分析结果——PD-L1表达人群率先达到主要研究终点的可喜结果。 POF方案（紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶）在晚期胃癌患者一线治疗中显示出良好的疗效和耐受性，其疗效优于两药方案，且患者耐受性良好[2]。 从这两个病例，我们可以看到替雷利珠单抗联合三药POF方案的安全性和有效性。这将是我们未来很好的探索方向。 参考文献： [1] https://www.iarc.fr/faq/latest-global-cancer-data-2020-qa/ [2] LIN R, et al. ASCO-GI 2019 [3] Kobayashi M, et al.World J Gastroenterol 12 : 1412-5, 2006 [4] Jianming Xu, et al.Clin Cancer Res . 2020 Jun 19;clincanres.3561.2019.病例一
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